במבט ראשון, טנק ואלכסיס, שני הגיבורים הראשיים בקומדיה הרומנטית "החברה של החבר הכי טוב שלי", נראים ממש לא מתאימים כזוג, ובטח שלא מהסוג שמככב בקומדיות רומנטיות. טנק הוא רווק מושבע, שהפך את הכישרון המולד שלו לפגוע ולעצבן בחורות לקריירה מצליחה. ואלכסיס - שהמצד נראית כמו האישה המושלמת להתחתן איתה - פשוט רוצה רק סקס מזדמן ולא מחייב אחרי שכל חייה בלתה במערכות יחסים מונוגמיות. הרומן האמיתי, והאהבה שפורצת בין שני בני הזוג הבלתי מתאימים, הופכים את הסרט העוקצני הזה לשונה ומיוחד בז'אנר הקומדיות הרומנטיות.